Genom manusia mengandungi empat gen pengekodan RNase H:

• RNASEH1, contoh subjenis H1 (monomer).
• RNASEH2A, subunit pemangkin kompleks H2 trimer
• RNASEH2B, subunit struktur kompleks H2 trimer
• RNASEH2C, subunit struktur kompleks H2 trimer

Di samping itu, bahan genetik asal retrovirus sering muncul dalam genom, mencerminkan integrasi genom retrovirus endogen manusia. Peristiwa pemasukan sedemikian mengakibatkan kehadiran gen pengekodan transkriptase terbalik retrovirus yang merangkumi domain RNase H seperti ERVK6.[37] Retrotransposon ulangan terminal panjang (LTR) dan ulangan terminal tidak panjang (bukan LTR) juga biasa dalam genom, dan selalunya termasuk domain RNase H mereka sendiri, dengan sejarah evolusi yang kompleks.[38][39][40]

Peranan dalam penyakit

Struktur kompleks H2 manusia trimer dengan subunit pemangkin A berwarna biru, subunit struktur B berwarna coklat, dan subunit struktur C berwarna merah jambu. Walaupun subunit B dan C tidak berinteraksi dengan tapak aktif, ia diperlukan dalam aktiviti. Sisa pemangkin dalam tapak aktif ditunjukkan dalam warna magenta. Kedudukan yang ditunjukkan dalam warna kuning memiliki mutasi AGS yang diketahui. Mutasi AGS yang paling biasa - alanina kepada treoninea pada kedudukan 177 subunit B - ditunjukkan sebagai sfera hijau. Kebanyakan mutasi ini tidak mengganggu aktiviti pemangkin in vitro, tetapi menjejaskan kestabilan kompleks atau mengganggu interaksi protein-protein dengan protein lain dalam sel.[41]

Dalam kajian kecil, mutasi dalam RNase H1 manusia telah dikaitkan dengan oftalmoplegia luaran progresif kronik, ciri umum penyakit mitokondrion.[24]

Mutasi dalam mana-mana daripada tiga subunit RNase H2 sudah mantap sebagai punca gangguan genetik jarang jumpa yang dikenali sebagai sindrom Aicardi-Goutières (AGS) yang menjelma sebagai gejala neurologi dan dermatologi pada usia awal.[42] Gejala AGS hampir sama dengan jangkitan virus kongenital, dan dikaitkan dengan kawal atur interferon jenis I yang tidak sesuai. AGS juga boleh disebabkan oleh mutasi dalam gen lain: TREX1, SAMHD1, ADAR dan MDA5/IFIH1, yang kesemuanya terlibat dalam pemprosesan asid nukleik.[43] Pencirian taburan mutasi dalam populasi pesakit AGS mendapati 5% daripada semua mutasi AGS dalam RNASEH2A, 36% dalam 2B, dan 12% dalam 2C. Mutasi dalam 2B telah dikaitkan dengan kemerosotan neurologi yang agak ringan, dan ketiadaan kawal atur peningkatan gen cetusan interferon yang boleh dikesan pada pesakit dengan genotip berkaitan AGS lain.[43]